Σημαντική πόλη της Μακεδονίας κατά την αρχαιότητα, ήταν χτισμένη σε προνομιακή θέση κοντά στις εύφορες εκβολές του Στρυμόνα και στο πλούσιο σε πολύτιμα μέταλλα και ναυπηγήσιμη ξυλεία όρος, το Παγγαίο. Εκεί και ο αρχαιολογικός χώρος με τις πρόσφατες σπουδαίες ανακαλύψεις, αλλά και ο Λέων της Αμφίπολης.
Η Αμφίπολη που ιδρύθηκε παρά των Μακεδόνων Ηδονών, κατακτήθηκε το 430 π.Χ. από τους Αθηναίους από τον στρατηγό Άγνωνα. Το 422 π.Χ. περιήλθε στην Σπάρτη μετά σφοδρή μάχη μεταξύ Αθηναίων και Σπαρτιατών κατά την οποία σκοτώθηκε και ο αρχηγός των Σπαρτιατών Βρασίδας και ο αντίπαλός του στρατηγός των Αθηναίων Κλέων ο δημαγωγός.
Ανακτήθηκε από τους Αθηναίους με τη συνθήκη του Νικιείου παραμένοντας ουσιαστικά ελεύθερη μέχρι το 357 π.Χ. που καταλήφθηκε από τον Φίλιππο τον Β΄, της Μακεδονίας.
Εξακολούθησε να είναι σημαίνουσα πόλη της Ρωμαϊκής και Βυζαντινής αυτοκρατορίας που παρήκμασε ιστορικά ακόμα και φυσικά κατά τον μεσαίωνα.
