Η ιστορία της περιοχής είναι μακραίωνη, όπως αποδεικνύεται από διάφορα αρχαιολογικά ευρήματα. Δύο χιλιόμετρα βορειοδυτικά από το Μουζάκι, στη θέση “Επισκοπή”, τοποθετείται η αρχαία πόλη των Γόμφων, που έλεγχε τις εισόδους προς την αρχαία Αμβρακία, σημερινή Άρτα, και τη χώρα των Αθαμάνων (περιοχή Αργιθέας). Σύμφωνα με αρχαιολογικά στοιχεία, η πόλη ιδρύθηκε τον 4ο αιώνα π.Χ. και διέθετε ισχυρό αμυντικό τείχος.
Tο Μουζάκι πυρπολήθηκε από τους Ιταλούς to 1943 και για το λόγο αυτό τα σπίτια του είναι νεόκτιστα, με ελάχιστα σωζόμενα δείγματα παραδοσιακής αρχιτεκτονικής. Αποτελεί πέρασμα για τα χωριά της Aργιθέας και συνδέει τη Θεσσαλία με την Ήπειρο.
